El Palacio de la Escuela de Medicina se ubica en un lugar privilegiado del Centro de la Ciudad de México: la Plaza de Santo Domingo. Históricamente se ha considerado como la segunda plaza más importante del centro. Comparte este espacio con la Iglesia de Santo Domingo y la Capilla de la Expiación, que son los últimos vestigios de lo que fue el gran convento dominico. Al lado del Palacio se encuentra el antiguo edificio de la Real Aduana, que actualmente alberga a las oficinas de la SEP.
Además, comparte la plaza con el edificio de Los Portales, donde desde la época novohispana se podían encontrar a los escribanos o también llamados «evangelistas» para escribir las cartas de las personas iletradas; esta tradición llega hasta nuestros días al ser el lugar donde se imprimen desde invitaciones a las fiestas de XV años hasta documentos de procedencia dudosa. Para completar los edificios que rodean a la plaza, tenemos las casas de Diego Pedraza que fue el primer cirujano en residir en la ciudad de México desde el siglo XVI, y la casa de La Malinche y de su esposo el capitán Juan Jaramillo que hoy en día es la escuela primaria Lic. Miguel Serrano. En la plaza podemos encontrar una fuente con una escultura de Doña Josefa Ortiz de Domínguez hecha por el artista italiano Enrique Alciati en el siglo XIX. Hablando de otra mujer clave de la independencia de México, la casa adyacente al Palacio en la calle de Brasil, perteneció a Leona Vicario; actualmente es la sede de las oficinas de la Coordinación Nacional de Literatura del INBA.