El proyecto y la ejecución del Antiguo Palacio de la Inquisición fueron encomendados al arquitecto Pedro de Arrieta, Maestro Mayor de las Obras Materiales del Santo Oficio. La ubicación del edificio, al norte de la Plaza de Santo Domingo, entre el templo del mismo nombre y la Real Aduana, es esencial para comprender la importancia social, política, económica y religiosa que tuvo el palacio en la capital novohispana.
Se comenzó a construir en 1732 y se concluyó en 1736. Durante esos cuatro años, Arrieta recibió un salario diario de dos pesos. El edificio fue la sede del Tribunal del Santo Oficio por 84 años, hasta que el tribunal fue clausurado de manera definitiva en 1820.
Tras varios años de abandono y desuso, en 1838, el Palacio se subastó públicamente, pero nadie lo compró; las leyendas y los mitos que rodeaban a la Inquisición ahuyentaron a los posibles compradores. Posteriormente, el edificio fue sede temporal del Arzobispado de la ciudad, de la Lotería Nacional, de una escuela primaria e incluso de un cuartel militar. Finalmente en 1854 se convirtió en la Escuela de Medicina.
Durante casi cien años, las lecciones de medicina y enfermería se impartieron en el Palacio, inclusive se creó un internado para los alumnos y la capilla se convirtió en la Academia de Medicina, donde los médicos egresados hacían el juramento hipocrático.
En 1956, la Escuela de Medicina se trasladó a la Ciudad Universitaria de la UNAM y se empezaron grandes trabajos de restauración en el Palacio para recuperar el daño que los años de uso intenso habían provocado. Se terminó la restauración en 1980 y el 22 de diciembre de ese mismo año se inauguró el Museo de la Medicina Mexicana.
